<p>Tres copias del cromosoma 21 causan el síndrome de Down. En nuestro país hay unas 35.000 personas con esta alteración cromosómica. La prevalencia es de aproximadamente 10 por cada 10.000 nacimientos, según <a href=»https://www.sindromedown.org/» target=»_blank»>Down España</a>. Y entre el 40% y el 50% de niños con la trisomia padece una cardiopatía congénita. </p>
Emplean la tecnología CRISPR para identificar una proteína que, en exceso, está relacionada con la trisomía 21 y las cardiopatías congénitas
Tres copias del cromosoma 21 causan el síndrome de Down. En nuestro país hay unas 35.000 personas con esta alteración cromosómica. La prevalencia es de aproximadamente 10 por cada 10.000 nacimientos, según Down España. Y entre el 40% y el 50% de niños con la trisomia padece una cardiopatía congénita.
Habitualmente, el riesgo de sufrir una cardiopatía congénita no resulta tan frecuente, afectando aproximadamente a un 0,8% de los niños nacidos vivos, y sumando así 4.000 nuevos casos anualmente en nuestro país, como apunta la Fundación Española del Corazón.
Conocer por qué los genes presentes en demasiadas copias del cromosoma 21 causan efectos tan devastadores ha sido la misión del equipo de Sanjeev S. Ranade. Este profesor adjunto del Centro de Enfermedades Cardiovasculares y Musculares y del Centro de Ciencia de Datos e Inteligencia Artificial de Sanford Burnham Prebys ha conseguido identificar una proteína de unión nuclear como un factor clave en las cardiopatías congénitas relacionadas con la trisomía 21.
En un nuevo artículo publicado en la revista Nature, Ranade se propone la resolución de la siguiente cuestión: «Sí, tres copias del cromosoma 21 causan síndrome de Down, ¿por qué? ¿Cuáles son los genes del cromosoma 21 que son perjudiciales si se presentan en tres copias? ¿Cómo se intentan encontrar esos genes?», apunta el investigador en una nota.
Hasta un 15% de los casos de cardiopatías congénitas se deben a anomalías cromosómicas, la más frecuente se debe a la trisomía 21, en la que el recién nacido tiene una tercera copia o más del cromosoma 21. Por otro lado, el síndrome de Down tiene su origen en la trisomía 21; la mitad de los niños que nacen con el síndrome tienen alteraciones en el corazón y, específicamente, hay un riesgo muy elevado en los defectos del canal auriculoventricular.
Este fallo altera la unión entre las aurículas (las dos cámaras superiores del corazón que reciben sangre) y los ventrículos (las dos cámaras inferiores que reciben sangre de las aurículas y la bombean al cuerpo y los pulmones).
El canal alberga células miocárdicas únicas, esenciales para el desarrollo de las válvulas que mantienen la transferencia y el flujo sanguíneo normales dentro del corazón, pero aún no se ha descifrado cómo la trisomía 21 impacta en las cardiopatías congénitas asociadas al síndrome de Down.
Por ello, el equipo de Ranade se ha centrado en la proteína de unión a nucleosomas del grupo de alta movilidad 1 o HMGN1. Se trata de una molécula ubicua y crucial que se utiliza para unir y construir nucleosomas, que son las unidades repetitivas básicas de la cromatina, que a su vez empaquetan el ADN en el núcleo celular, regulan la expresión génica y facilitan la replicación y reparación del ADN.
«Lo que hicimos fue utilizar una versión realmente avanzada de la tecnología de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas, llamada activación CRISPR (CRISPRa), para ver si podíamos aumentar los niveles de genes del cromosoma 21 y luego convertir o reprogramar una célula normal para que se parezca a una célula con síndrome de Down», explicó Ranade.
Llevaron a cabo este proceso en 66 genes del cromosoma 21 y «luego demostramos que un gen epigenético, el HMGN1, era perjudicial si se tenían tres copias», apunta el investigador. En sus experimentos con células madre pluripotentes humanas y modelos murinos de síndrome de Down, los científicos descubrieron que cuando hay un exceso de HMGN1 (como en la trisomía 21), los cardiomiocitos del canal auriculoventricular en desarrollo cambian a un estado anormal.
Al eliminar un alelo de HMGN1 en las células trisómicas mediante la tecnología CRISPR, se restableció la expresión génica normal. En el modelo murino, la reducción de HMGN1 eliminó los defectos en las válvulas cardiacas. «Esperamos que nuestro enfoque en este artículo marque una ruta para encontrar genes que provoquen otros tipos de defectos, como la discapacidad intelectual o la formación ósea, observados en niños con síndrome de Down», afirma Ranade y al tiempo que espera que con esta información «podamos encontrar medicamentos que puedan ayudar a estas personas».
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